Un conjunto de proteínas mitocondriales están directamente implicadas en la muerte neuronal

La mitocondria desempeña funciones esenciales para la fisiología de la célula entre las que destacan su función metabólica y bioenergética, de señalización por calcio y especies reactivas del oxígeno (ROS) y la de ejecución de la muerte celular. Durante la última década se ha puesto de manifiesto que estas actividades están molecular y funcionalmente integradas y que las alteraciones genéticas y/o epigenéticas que interfieren con la actividad de la mitocondria están implicadas en la génesis y/o progresión de muchas patologías que incluyen varias enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.

Un complejo proteico clave en estas funciones de la mitocondria es la H+-ATP sintasa, la turbina que genera la energía que necesitan las células. De hecho, la célula tumoral tiene como estrategia minimizar por mecanismos diversos la expresión de la H+-ATP sintasa, ya que ésta también actúa como un regulador esencial de la muerte celular.

Los investigadores están estudiando otro mecanismo utilizado de forma mayoritaria por los carcinomas más frecuentes y que consiste en la sobre-expresión del “Factor Inhibidor 1 de la ATPasa” (IF1) una proteína de 12kDa que inhibe directamente la actividad de la H+-ATP sintasa. Los autores han estudiado la relevancia biológica que la sobre-expresión del análogo constitutivamente activo de IF1 (H49K o hIF1) tiene en muerte celular. Con este fin, han desarrollado un ratón transgénico que sobre-expresa de manera regulada y tejido específica hIF1 humano en neuronas de cerebro con objeto de establecer in vivo la posible implicación de la H+-ATP sintasa en muerte celular empleando así mismo un modelo de excitotoxicidad por inyección de ácido quinolinico en el cerebro.

El trabajo, demuestra que la expresión de hIF1 en neuronas inhibe la actividad de la H+-ATP sintasa promoviendo así un cambio del metabolismo energético hacía una glucolisis aerobia más activa. Simultáneamente, la presencia de la proteína en las neuronas genera una señal de especies reactivas del oxígeno (ROS) que activa varias rutas de señalización implicadas en supervivencia celular y reparación del ADN. Este pre-condicionamiento metabólico del cerebro confiere resistencia frente a muerte celular preservando las funciones locomotoras de los ratones.

El trabajo pone de manifiesto por vez primera la relevancia in vivo de la H+-ATP sintasa como maquinaría que participa en la ejecución de la muerte celular destacando así mismo su posible potencial a la hora de planificar estrategias encaminadas al tratamiento de la muerte neuronal.

Además, este ratón es el fundador de una serie de ratones que proporcionaran distintos modelos in vivo de inhibición controlada de la actividad de la H+-ATP sintasa en diversos tejidos. Estos ratones serán de gran utilidad para establecer las bases moleculares de la implicación de la disfunción mitocondrial en varias patologías que hoy en día están agrupadas como “mitocondriopatías” dentro de las Enfermedades Raras así como para la validación de fármacos que utilicen el metabolismo energético como diana terapéutica.

Fuente: Universidad Auntónoma de Madrid

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